ΗΠΑ Εγχώρια Παράδοση, Καναδάς Εγχώρια Παράδοση, Ευρωπαϊκή Εγχώρια Παράδοση

Νερατινίμπη

Εκτίμηση: Κατηγορία:

Το Neratinib είναι ένας ισχυρός, μη αναστρέψιμος αναστολέας τυροσίνης κινάσης (TKI) των HER1, HER2 και HER4, και βρίσκεται υπό ανάπτυξη. Το Neratinib συνδέεται ανεπανόρθωτα με τη διακυτταρική περιοχή σηματοδότησης των υποδοχέων HER1, HER2, HER3 και επιθηλιακού αυξητικού παράγοντα και αναστέλλει τη φωσφορυλίωση και αρκετές οδούς σηματοδότησης HER. Το αποτέλεσμα είναι μειωμένος πολλαπλασιασμός και αυξημένος κυτταρικός θάνατος. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η ενδοκυτταρική αναστολή της σηματοδότησης HER από το neratinib είναι ένα πιο αποτελεσματικό μέσο καταστολής της αύξησης του όγκου που προκαλείται από HER και υπέρβασης των μηχανισμών διαφυγής του όγκου που έχουν βιώσει με τρέχουσες στοχευμένες με HER2 θεραπείες και χημειοθεραπευτικούς παράγοντες.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Βασικά χαρακτηριστικά

όνομα προϊόντος Νερατινίμπη
Αριθμός CAS 698387-09-6
Μοριακός τύπος C30H29ClN6O3
Βάρος Formula 557.04
Συνώνυμα HKI-272;

PB272;

Neratinib;

Nerlynx;

698387-09-6.

Εμφάνιση Υπόλευκη έως ανοικτή κίτρινη σκόνη
Αποθήκευση και χειρισμός Ξηρό, σκοτεινό και στους 0 - 4 C για βραχυπρόθεσμα (ημέρες έως εβδομάδες) ή -20 C για μακροπρόθεσμα (μήνες έως χρόνια).

 

Περιγραφή Neratinib

Το Neratinib, επίσης γνωστό ως HKI-272 ή PB272, είναι ένας στοματικά διαθέσιμος, μη αναστρέψιμος αναστολέας της κινάσης τυροσίνης υποδοχέα HER-2 με πιθανή αντινεοπλαστική δράση.

Το Neratinib συνδέεται στον υποδοχέα HER-2 μη αναστρέψιμα, μειώνοντας έτσι την αυτοφωσφορυλίωση στα κύτταρα, προφανώς στοχεύοντας ένα υπόλειμμα κυστεΐνης στον θύλακα δέσμευσης ΑΤΡ του υποδοχέα.

Η θεραπεία κυττάρων με αυτόν τον παράγοντα οδηγεί σε αναστολή συμβάντων μεταγωγής σήματος κατάντη και ρυθμιστικών οδών κυτταρικού κύκλου. διακοπή στη μετάβαση φάσης G1-S (σύνθεση Gap 1 / DNA) του κύκλου κυτταρικής διαίρεσης. και τελικά μειώθηκε ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός.

Το Neratinib αναστέλλει επίσης την κινάση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και τον πολλαπλασιασμό των εξαρτώμενων από EGFR κυττάρων.

 

Μηχανισμός δράσης Neratinib

Το Neratinib είναι ένας ισχυρός, μη αναστρέψιμος αναστολέας τυροσίνης κινάσης (TKI) των HER1, HER2 και HER4, και βρίσκεται υπό ανάπτυξη. Το Neratinib συνδέεται ανεπανόρθωτα με τη διακυτταρική περιοχή σηματοδότησης των υποδοχέων HER1, HER2, HER3 και επιθηλιακού αυξητικού παράγοντα και αναστέλλει τη φωσφορυλίωση και αρκετές οδούς σηματοδότησης HER. Το αποτέλεσμα είναι μειωμένος πολλαπλασιασμός και αυξημένος κυτταρικός θάνατος. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η ενδοκυτταρική αναστολή της σηματοδότησης HER από το neratinib είναι ένα πιο αποτελεσματικό μέσο καταστολής της αύξησης του όγκου που προκαλείται από HER και υπέρβασης των μηχανισμών διαφυγής του όγκου που έχουν βιώσει με τρέχουσες στοχευμένες με HER2 θεραπείες και χημειοθεραπευτικούς παράγοντες.

Το Neratinib έχει επίσης αποδειχθεί αποτελεσματικό στη θεραπεία πρώτης γραμμής του HER2-θετικού, μεταστατικού καρκίνου του μαστού (MBC). Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με πακλιταξέλη, το neratinib εμφάνισε ORR 73%. Όταν συνδυάστηκε με καπεσιταβίνη, έναν άλλο χημειοθεραπευτικό παράγοντα, το ORR ήταν 63%. Εκτός από το θετικό στο HER2 MBC, το neratinib ήταν επίσης αποτελεσματικό σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού με μεταλλαγμένο το HER2. Στη δοκιμή SUMMIT φάσης 2, οι ασθενείς με μεταλλαγμένο με HER2 καρκίνο του μαστού εμφάνισαν 33% ORR στις 8 εβδομάδες.

Το Neratinib είναι το πρώτο TKI που έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής της νόσου σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού θετικού σε HER2 πρώιμου σταδίου. Με βάση την αποτελεσματικότητα του neratinib σε καρκινικούς όγκους του μεταλλαγμένου καρκίνου του μαστού HER2, MBC και HER2, το neratinib αναμένεται να γίνει το νέο πρότυπο φροντίδας σε πολλαπλές ρυθμίσεις θεραπείας καρκίνου του μαστού.

 

Εφαρμογή Neratinib

Το Neratinib συνδέεται στον υποδοχέα HER-2 μη αναστρέψιμα, μειώνοντας έτσι την αυτοφωσφορυλίωση στα κύτταρα, προφανώς στοχεύοντας ένα υπόλειμμα κυστεΐνης στον θύλακα δέσμευσης ΑΤΡ του υποδοχέα.

Οι θετικοί στον καρκίνο του μαστού HER2 παράγουν πάρα πολύ από την πρωτεΐνη HER2. Η πρωτεΐνη HER2 κάθεται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων και λαμβάνει σήματα που λένε στον καρκίνο να αναπτυχθεί και να εξαπλωθεί. Το Neratinib καταπολεμά τον θετικό με HER2 καρκίνο του μαστού, εμποδίζοντας την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να λαμβάνουν σήματα ανάπτυξης.

Το Neratinib είναι στοχευμένη θεραπεία, αλλά σε αντίθεση με το Herceptin (χημική ονομασία: trastuzumab), Kadcyla (χημική ονομασία: T-DM1 ή ado-trastuzumab emtansine) και Perjeta (χημική ονομασία: pertuzumab), δεν είναι μια στοχευμένη θεραπεία. Οι ανοσολογικές στοχευμένες θεραπείες είναι εκδόσεις φυσικών αντισωμάτων που λειτουργούν σαν αντισώματα που παράγονται από το ανοσοποιητικό μας σύστημα. Το Neratinib είναι χημική ένωση και όχι αντίσωμα.

 

Παρενέργειες και προειδοποιήσεις Neratinib

Το Neratinib μπορεί να προκαλέσει απειλητική για τη ζωή διάρροια σε ορισμένα άτομα και ήπια έως μέτρια διάρροια σε σχεδόν όλους. άτομα που το παίρνουν επίσης διατρέχουν κίνδυνο επιπλοκών διάρροιας όπως αφυδάτωση και ανισορροπία ηλεκτρολυτών.

Παρομοίως, υπάρχει κίνδυνος σοβαρής ηπατικής βλάβης και πολλοί ασθενείς έχουν κάποιο επίπεδο. Τα συμπτώματα ηπατικής βλάβης περιλαμβάνουν κόπωση, ναυτία, έμετο, πόνο ή ευαισθησία στο δεξί τεταρτημόριο, πυρετό, εξάνθημα και υψηλά επίπεδα ηωσινοφίλων.

Εκτός από τα παραπάνω, περισσότερο από το 10% των ατόμων που το παίρνουν έχουν ναυτία, κοιλιακό άλγος, έμετο, πληγές στα χείλη τους, στομαχικές διαταραχές, μειωμένη όρεξη, εξανθήματα και μυϊκούς σπασμούς.

 

Αναφορά

[1] Xuhong JC, Qi XW, Zhang Y, Jiang J. Μηχανισμός, ασφάλεια και αποτελεσματικότητα τριών αναστολέων κινάσης τυροσίνης λαπατινίμπη, νερατινίμπη και πυροτινίμπη σε θετικό σε HER2 καρκίνο του μαστού. Am J Cancer Res. 2019 1 Οκτ. 9 (10): 2103-2119. eCollection 2019. Ανασκόπηση. PubMed PMID: 31720077; PubMed Central PMCID: PMC6834479.

[2] LiverTox: Κλινικές και ερευνητικές πληροφορίες για τον τραυματισμό από το ήπαρ που προκαλείται από τα ναρκωτικά [Διαδίκτυο]. Bethesda (MD): Εθνικό Ινστιτούτο Διαβήτη και Πεπτικού και Νεφροπάθειες. 2012-. Διαθέσιμο από http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548937/ PubMed PMID: 31644242.

[3] Booth LA, Roberts JL, Dent P. Ο ρόλος της σηματοδότησης των κυττάρων στο crosstalk μεταξύ της αυτοφαγίας και της απόπτωσης στη ρύθμιση της επιβίωσης των καρκινικών κυττάρων σε απόκριση στο sorafenib και το neratinib. Καρκίνος Semin. 2019 Οκτ 20. pii: S1044-579X (19) 30024-0. doi: 10.1016 / j.semcancer.2019.10.013. [Epub πριν από την εκτύπωση] Κριτική. PubMed PMID: 31644944.

[4] Miles J, White Y. Neratinib για τη θεραπεία του πρώιμου σταδίου HER2-θετικού καρκίνου του μαστού. J Adv Pract Oncol. 2018 Νοέμβριος-Δεκ; 9 (7): 750-754. Epub 2018 1 Νοεμβρίου. PubMed PMID: 31249722; PubMed Central PMCID: PMC6570523.

[5] Collins DM, Conlon NT, Kannan S, Verma CS, Eli LD, Lalani AS, Crown J. Προκλινικά χαρακτηριστικά του μη αναστρέψιμου αναστολέα Pan-HER Kinase Neratinib σε σύγκριση με το Lapatinib: Επιπτώσεις στη θεραπεία του HER2-θετικού και του HER2- Μεταλλαγμένος καρκίνος του μαστού. Καρκίνοι (Βασιλεία). 2019 28 Μαΐου 11 (6). pii: Ε737. doi: 10.3390 / καρκίνοι 11060737. Ανασκόπηση. PubMed PMID: 31141894; PubMed Central PMCID: PMC6628314.

[6] Deeks ED. Neratinib: Πρώτη παγκόσμια έγκριση. Φάρμακα. 2017 Οκτ. 77 (15): 1695-1704. doi: 10.1007 / s40265-017-0811-4. Ανασκόπηση. PubMed PMID: 28884417.

[7] Kourie HR, El Rassy E, Clatot F, de Azambuja E, Lambertini M. Αναδυόμενες θεραπείες για καρκίνο του μαστού θετικού σε HER2 πρώιμου σταδίου: εστίαση στο neratinib. Το Onco στοχεύει εκεί. 2017 10 Ιουλίου · 10: 3363-3372. doi: 10.2147 / OTT.S122397. eCollection 2017. Επανεξέταση. PubMed PMID: 28744140; PubMed Central PMCID: PMC5513878.

[8] «Ορισμός του neratinib - National Cancer Institute Drug Dictionary». Ανακτήθηκε την 1η Δεκεμβρίου 2008.

[9] "Ετικέτα δισκίων Neratinib" (PDF). Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA). Ιούλιος 2017. Ανακτήθηκε στις 6 Φεβρουαρίου 2018. Για ενημερώσεις ετικετών, ανατρέξτε στη σελίδα ευρετηρίου FDA για το NDA 208051 Αυτό το άρθρο ενσωματώνει κείμενο από αυτήν την πηγή, η οποία βρίσκεται στο δημόσιο τομέα. Gandhi L, et αϊ. (2017). «MA04.02 Neratinib ± Temsirolimus σε μεταλλαγμένους καρκίνους του πνεύμονα HER2: μια διεθνής, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης II». Περιοδικό Θωρακικής Ογκολογίας. 12 (1): S358-9. doi: 10.1016 / j.jtho.2016.11.398.