Βασικά χαρακτηριστικά

όνομα προϊόντος	Μπρεξανόλη
Αριθμός CAS	516-54-1
Μοριακός τύπος	C21H34O2
Βάρος Formula	318.501
Συνώνυμα	Αλοπρεγνανολόνη Μπρεξανόλη 516-54-1 Αλοτετραϋδροπρογεστερόνη Allopregnan-3alpha-ol-20-όνη
Εμφάνιση	Λευκή σκόνη
Αποθήκευση και χειρισμός	Ξηρό, σκοτεινό και στους 0 - 4 C για βραχυπρόθεσμα (ημέρες έως εβδομάδες) ή -20 C για μακροπρόθεσμα (μήνες έως χρόνια) ..

 

Περιγραφή Brexanolone

Η Brexanolone είναι ένα μοναδικό, ενδοφλέβια, νευροδραστικό στεροειδές αντικαταθλιπτικό που χρησιμοποιείται στη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής κατάθλιψης μετά τον τοκετό. Σε κλινικές δοκιμές πριν από την εξασφάλιση, η θεραπεία με brxanolone δεν συσχετίστηκε με αυξημένο ρυθμό αύξησης της αμινοτρανσφεράσης του ορού και δεν έχει συνδεθεί με περιπτώσεις κλινικά εμφανών οξείας ηπατικής βλάβης.

Η Brexanolone είναι επίσης μια 3-υδροξυ-5αλφα-πρεγναν-20-όνη στην οποία η υδροξυ ομάδα στη θέση 3 έχει διαμόρφωση άλφα. Είναι μεταβολίτης της προγεστερόνης της ορμόνης του φύλου και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κατάθλιψης μετά τον τοκετό στις γυναίκες. Έχει ρόλο ως ανθρώπινος μεταβολίτης, αντικαταθλιπτικό, διαμορφωτής GABA, ενδοφλέβιο αναισθητικό και ηρεμιστικό.

 

Μηχανισμός δράσης της Brexanolone

Ο μηχανισμός δράσης της βρεξανολόνης δεν είναι πλήρως γνωστός. Η βρεξανόλη είναι μια υδατική σύνθεση αλλοπρεγνανολόνης. Η αλλοπρεγνανολόνη είναι ένας κύριος μεταβολίτης της προγεστερόνης. Τα επίπεδα της αλλοπρεγνανολόνης συνεχίζουν να αυξάνονται με την προγεστερόνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης με τα υψηλότερα επίπεδα στο τρίτο τρίμηνο. Η αλλοπρεγνανολόνη είναι ένα ισχυρό, ενδογενές νευροδραστικό στεροειδές που ρυθμίζει τη νευρωνική διέγερση μέσω θετικής αλλοστερικής διαμόρφωσης στους συναπτικούς και εξωσυναπτικούς γάμμα-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA) τύπου Α. Οι εξωσυναπτικοί υποδοχείς GABA τύπου Α διαμεσολαβούν τονωτική αναστολή που καθιστά τον μηχανισμό της αλλοπρεγνανολόνης μοναδικό σε σύγκριση με τις βενζοδιαζεπίνες που μεσολαβούν στη φασική αναστολή στους υποδοχείς τύπου ΑΑΒΑ.

 

Εφαρμογή Brexanolone

Η Brexanolone είναι το πρώτο φάρμακο που έχει εγκριθεί ποτέ από το FDA των ΗΠΑ ειδικά για τη θεραπεία της κατάθλιψης μετά τον τοκετό (PPD) σε ενήλικες γυναίκες. Δεδομένου ότι η PPD, όπως και διάφοροι άλλοι τύποι κατάθλιψης, χαρακτηρίζεται από συναισθήματα θλίψης, αναξιολόγησης ή ενοχής, γνωστικής βλάβης και / ή πιθανώς αυτοκτονικού ιδεασμού, θεωρείται απειλητική για τη ζωή κατάσταση. Μελέτες κατά συνέπεια κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η PPD μπορεί πραγματικά να έχει σοβαρές αρνητικές επιπτώσεις στον μητρικό-βρέφος δεσμό και στη μεταγενέστερη ανάπτυξη του βρέφους. Η ανάπτυξη και η διαθεσιμότητα της βρεξανολόνης για τη θεραπεία της PPD σε ενήλικες γυναίκες στη συνέχεια παρέχει μια νέα και πολλά υποσχόμενη θεραπεία όπου λίγες υπήρχαν πριν. Συγκεκριμένα, η χρήση της βρεξανολόνης στη θεραπεία της PPD περιβάλλεται με υπόσχεση, επειδή δρα εν μέρει ως συνθετικό συμπλήρωμα για πιθανές ανεπάρκειες στην ενδογενή brxanolone (allopregnanolone) στις γυναίκες μετά τον τοκετό που είναι ευαίσθητες στη PPD, ενώ πολλά κοινά χρησιμοποιούμενα αντικαταθλιπτικά φάρμακα προκαλούν ενέργειες που μπορεί διαμορφώστε την παρουσία και τη δραστηριότητα ουσιών όπως η σεροτονίνη, η νορεπινεφρίνη και / ή η μονοαμινοξειδάση, αλλά δεν μεσολαβείτε σε δραστηριότητες που σχετίζονται άμεσα με την PPD, όπως φυσικές διακυμάνσεις στα επίπεδα των ενδογενών νευροδραστικών στεροειδών όπως η αλλοπρεγνανολόνη. Και τέλος, παρόλο που η βρεξανολόνη μπορεί επίσης να υποβληθεί σε κλινικές δοκιμές για να διερευνήσει τις ικανότητές της να θεραπεύει την επιληπτική κατάσταση της επιληπτικής κατάστασης, φαίνεται ότι ορισμένες τέτοιες μελέτες απέτυχαν να ανταποκριθούν σε πρωτεύοντα τελικά σημεία που συγκρίνουν την επιτυχία στον απογαλακτισμό παραγόντων τρίτης γραμμής και την επίλυση πιθανών επιληπτική κατάσταση απειλητική για τη ζωή με brxanolone έναντι εικονικού φαρμάκου όταν προστίθεται στο πρότυπο φροντίδας.

 

Παρενέργειες & προειδοποίηση Brexanolone

Η βρεξανόλη μεταβολίζεται εκτενώς από πολλές οδούς και συνεπώς είναι απίθανο να έχει σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων. Το CYP2C9 είναι το μοναδικό ένζυμο του κυτοχρώματος P450 που έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλεται από brxanolone σε in vitro μελέτες. Μια κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης απέτυχε να δείξει τυχόν μεταβολές στη φαρμακοκινητική όταν η βρεξανολόνη συγχορηγήθηκε με φαινυτοΐνη, ένα υπόστρωμα CYP2C9. Το ενδεχόμενο κατάχρησης έχει επίσης αποδειχθεί ότι είναι χαμηλό, όπως αποδεικνύεται από τις διαφορές στις υποκειμενικές αναφορές σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Όσον αφορά την επίδραση της ηπατικής και νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική, δεν υπήρξαν αλλαγές στην ανεκτικότητα σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική νόσο και δεν ήταν απαραίτητες προσαρμογές της δόσης για σοβαρή νεφρική νόσο. Ωστόσο, ο παράγοντας διαλυτοποίησης SBECD μπορεί να συσσωρευτεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, και συνεπώς δεν πρέπει να χορηγείται βρεξανολόνη σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.

 

Αναφορά

[1] Meltzer-Brody S, Colquhoun Η, Riesenberg R, et αϊ .: Ένεση Brexanolone σε κατάθλιψη μετά τον τοκετό: δύο δοκιμές πολλαπλών κέντρων, διπλά-τυφλών, τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο, φάσης 3. Lancet 2018; 392: 1058-1070 Crossref, Μελετητής Google.

[2] Luke DR, Tomaszewski K, Damle B, et αϊ.: Επισκόπηση της βασικής και κλινικής φαρμακολογίας της σουλφοβουτυλαιθέρας-βήτα-κυκλοδεξτρίνης (SBECD). J Pharm Sci 2010; 99: 3291–3301 Crossref, Μελετητής Google.

[3] Ένεση Brexanolone, για ενδοφλέβια χρήση: Έγγραφο ενημέρωσης χορηγών. Cambridge, Mass, Sage Therapeutics, Psychopharmacologic Drug Advisory Committee and Meeting Drug Safety and Drug Safety and Risk Management, 2 Νοεμβρίου 2018. Μελετητής Google.

[4] Luisi S, Petraglia F, Benedetto C, Nappi RE, Bernardi F, Fadalti M, Reis FM, Luisi M, Genazzani AR. Επίπεδα αλλοπρεγνανολόνης στον ορό σε έγκυες γυναίκες: αλλαγές κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, κατά τον τοκετό και σε υπερτασικούς ασθενείς. J Clin Ενδοκρινόλη Metab. 2000 Ιουλ; 85 (7): 2429-33. [PubMed].

[5] Paul SM, Purdy RH. Νευροδραστικά στεροειδή. FASEB J. 1992 Μαρ. 6 (6): 2311-22. [PubMed].

[6] Farrant M, Nusser Z. Παραλλαγές σε ένα ανασταλτικό θέμα: φάση και τονική ενεργοποίηση των υποδοχέων GABA (A). Nat Rev Neurosci. 2005 Μαρ. 6 (3): 215-29. [PubMed].

[7] Johannsen BM, Larsen JT, Laursen TM, Bergink V, Meltzer-Brody S, Munk-Olsen T. All-Cause θνησιμότητα σε γυναίκες με σοβαρές ψυχιατρικές διαταραχές μετά τον τοκετό. Am J Ψυχιατρική. 2016 Ιουν 01, 173 (6): 635-42. [Δωρεάν άρθρο PMC] [PubMed].

[8] Noorlander Y, Bergink V, van den Berg MP. Αντιληπτή και παρατηρούμενη αλληλεπίδραση μητέρας-παιδιού κατά τη διάρκεια της νοσηλείας και απελευθέρωσης στην κατάθλιψη και την ψύχωση μετά τον τοκετό. Arch Γυναικών Ment Health. 2008; 11 (1): 49-56. [PubMed].

---