Τι είναι τα Alzheimer και τα Geroprotectors (ΑΕΠ)

Το Alzheimer είναι η πιο κοινή αιτία της άνοιας, είναι ένας τύπος άνοιας που προκαλεί προβλήματα με τη μνήμη, τη σκέψη και τη συμπεριφορά. Τα συμπτώματα συνήθως αναπτύσσονται αργά και επιδεινώνονται με την πάροδο του χρόνου, γίνονται αρκετά σοβαρά ώστε να παρεμβαίνουν στις καθημερινές εργασίες.Της νόσου του Alzheimer αντιστοιχεί στο ποσοστό 60 σε ποσοστό 80 των περιπτώσεων άνοιας. Και η γήρανση είναι ο μεγαλύτερος παράγοντας κινδύνου για πολλές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Alzheimer (AD) και του καρκίνου.

Οι γεροντοπροστατευτές, είναι ένα σμηνοθεραπευτικό που στοχεύει να επηρεάσει τη ρίζα της γήρανσης και των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, και έτσι να παρατείνει τη διάρκεια ζωής των ζώων. Η νέα έρευνα του Salk εντόπισε τώρα μια μοναδική υποκατηγορία αυτών των ενώσεων, που ονομάζονται geroneuroprotectors (GNPs), τα οποία είναι υποψήφια φάρμακα AD και επιβραδύνουν τη διαδικασία γήρανσης σε ποντίκια.

 

Οι υποψήφιοι φαρμάκων Alzheimer (AD φαρμάκου) J147 CMS121 CAD31

 

Αιτία της νόσου του Alzheimer

Οι ερευνητές πιστεύουν ότι δεν υπάρχει ούτε μία αιτία της νόσου του Alzheimer. Πώς παίρνετε τη νόσο του Αλτσχάιμερ; Η ασθένεια πιθανότατα αναπτύσσεται από πολλούς παράγοντες, όπως η γενετική, ο τρόπος ζωής και το περιβάλλον. Οι επιστήμονες έχουν εντοπίσει παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο Αλτσχάιμερ. Ενώ ορισμένοι παράγοντες κινδύνου - ηλικία, οικογενειακό ιστορικό και κληρονομικότητα - δεν μπορούν να αλλάξουν, αναδυόμενα στοιχεία δείχνουν ότι μπορεί να υπάρχουν και άλλοι παράγοντες που μπορούμε να επηρεάσουμε.

-Ηλικία

Ο μεγαλύτερος γνωστός παράγοντας κινδύνου για το Αλτσχάιμερ είναι η αύξηση της ηλικίας, αλλά το Αλτσχάιμερ δεν αποτελεί φυσιολογικό μέρος της γήρανσης. Ενώ η ηλικία αυξάνει τον κίνδυνο, δεν αποτελεί άμεση αιτία του Αλτσχάιμερ.

Τα περισσότερα άτομα με την ασθένεια είναι 65 ετών και άνω. Μετά την ηλικία των 65 ετών, ο κίνδυνος Αλτσχάιμερ διπλασιάζεται κάθε πέντε χρόνια. Μετά την ηλικία των 85 ετών, ο κίνδυνος φτάνει σχεδόν το ένα τρίτο.

-Οικογενειακό ιστορικό

Ένας άλλος ισχυρός παράγοντας κινδύνου είναι το οικογενειακό ιστορικό. Εκείνοι που έχουν γονέα, αδελφό ή αδελφή με Αλτσχάιμερ είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν την ασθένεια. Ο κίνδυνος αυξάνεται εάν περισσότερα από ένα μέλη της οικογένειας έχουν την ασθένεια.

-Γενετική (κληρονομικότητα)

Οι επιστήμονες γνωρίζουν ότι τα γονίδια εμπλέκονται στο Αλτσχάιμερ. Δύο κατηγορίες γονιδίων επηρεάζουν εάν ένα άτομο αναπτύσσει μια νόσο: γονίδια κινδύνου και ντετερμινιστικά γονίδια.

-Τραύμα στο κεφάλι

Υπάρχει σχέση μεταξύ τραυματισμού στο κεφάλι και μελλοντικού κινδύνου άνοιας. Προστατέψτε τον εγκέφαλό σας κλείνοντας τη ζώνη ασφαλείας σας, φορώντας το κράνος σας όταν συμμετέχετε σε αθλήματα και «στεγανοποιήστε» το σπίτι σας.

-Σύνδεση κεφαλής

Μερικές από τις ισχυρότερες ενδείξεις συνδέουν την υγεία του εγκεφάλου με την υγεία της καρδιάς. Αυτή η σύνδεση έχει νόημα, επειδή ο εγκέφαλος τρέφεται από ένα από τα πλουσιότερα δίκτυα αιμοφόρων αγγείων του σώματος και η καρδιά είναι υπεύθυνη για την άντληση αίματος μέσω αυτών των αιμοφόρων αγγείων στον εγκέφαλο.

Οι υποψήφιοι φαρμάκου του Alzheimer (AD φαρμάκου): J147, CMS121, CAD31

Σήμερα, το Αλτσχάιμερ βρίσκεται στην πρώτη γραμμή της βιοϊατρικής έρευνας. Οι ερευνητές εργάζονται για να αποκαλύψουν όσο το δυνατόν περισσότερες πτυχές της νόσου του Αλτσχάιμερ και άλλων άνοιας. Μερική από την πιο αξιοσημείωτη πρόοδο έχει ρίξει φως στο πώς το Αλτσχάιμερ επηρεάζει τον εγκέφαλο. Η ελπίδα είναι ότι αυτή η καλύτερη κατανόηση θα οδηγήσει σε νέες θεραπείες. Πολλές πιθανές προσεγγίσεις βρίσκονται υπό διερεύνηση παγκοσμίως.

Το φάρμακο απώλειας βάρους 2,4-δινιτροφαινόλη (DNP) ωφελείται στο bodybuilding

Το εργαστήριο κυτταρικής νευροβιολογίας του Salk ξεκίνησε με δύο χημικές ουσίες που βρέθηκαν σε φυτά που έχουν επιδείξει φαρμακευτικές ιδιότητες: fisetin, ένα φυσικό προϊόν που παράγεται από φρούτα και λαχανικά και κουρκουμίνη, από το κουρκούμη curry curry. Από αυτά, η ομάδα συνέθεσε τρία Φάρμακο AD υποψήφιοι βασισμένοι στην ικανότητά τους να προστατεύουν τους νευρώνες από πολλαπλές τοξικότητες που σχετίζονται με τον γήρανση του εγκεφάλου Το εργαστήριο έδειξε ότι αυτοί οι τρεις συνθετικοί υποψήφιοι (γνωστοί ως CMS121, CAD31 και J147), καθώς και το fisetin και η κουρκουμίνη, μείωσαν τους μοριακούς δείκτες της γήρανσης, καθώς και την άνοια και επέκτειναν τη διάμεση διάρκεια ζωής των ποντικών ή των μύγες.

Είναι σημαντικό ότι η ομάδα έδειξε ότι οι μοριακές οδοί που εμπλέκονται με αυτούς τους υποψήφιους φαρμάκων AD είναι οι ίδιες με δύο άλλες καλά ερευνημένες συνθετικές ενώσεις που είναι γνωστό ότι επεκτείνουν τη διάρκεια ζωής πολλών ζώων. Για το λόγο αυτό, και με βάση τα αποτελέσματα των προηγούμενων μελετών τους, η ομάδα λέει ότι το fisetin, η κουρκουμίνη και οι τρεις υποψήφιοι για φάρμακα AD πληρούν τον ορισμό ότι είναι geroneuroprotectors.

Άλλες μελέτες στο εργαστήριο καθορίζουν εάν αυτές οι ενώσεις έχουν επιπτώσεις στα όργανα εκτός του εγκεφάλου. "Αν αυτά τα φάρμακα έχουν οφέλη για άλλα συστήματα του σώματος, όπως η διατήρηση της λειτουργίας των νεφρών και η συνολική υγεία των μυών, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν σε επιπρόσθετους τρόπους για τη θεραπεία ή την πρόληψη των παθήσεων της γήρανσης", λέει ο Schubert.

- Υποψήφιοι για το φάρμακο του Αλτσχάιμερ (φάρμακο AD): J147

Η κουρκουμίνη, το κύριο συστατικό του ινδικού κουρκουμά κουρκουμά, είναι μια ένωση πολλαπλών στόχων που μειώνει τη φλεγμονή, την παραγωγή ROS, την τοξικότητα αμυλοειδούς και τη διεγερτοτοξικότητα και είναι πολύ αποτελεσματική σε μοντέλα τρωκτικών της Αϋ. Ωστόσο, η κουρκουμίνη έχει πολύ χαμηλή νευροτροφική δραστηριότητα, χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα και κακή διείσδυση στον εγκέφαλο. Για να βελτιωθεί η νευροτροφική δραστηριότητα και η μεταβολική σταθερότητα της κουρκουμίνης, χρησιμοποιήσαμε επανειλημμένη χημεία SAR για να βελτιώσουμε τις φαρμακολογικές ιδιότητες ενώ ταυτόχρονα αυξάνουμε την ισχύ και τις πτυχές των βιολογικών δραστηριοτήτων της. Αρχικά το εξαιρετικά ασταθές σύστημα diketo της κουρκουμίνης τροποποιήθηκε σε πυραζόλη για να καταστήσει το CNB-001, με βελτιωμένη σταθερότητα και νευροπροστατευτική δράση έναντι της κουρκουμίνης. Η συστηματική εξερεύνηση ομάδων σε τρεις φαινολικούς δακτυλίους του CNB-001 αποκάλυψε ότι οι ομάδες υδροξυλίου δεν είναι απαραίτητες για δραστικότητα στις επτά δοκιμασίες διαλογής. Η προσθήκη δύο μεθυλομάδων στον προσαρτημένο στην πυραζόλη δακτύλιο φαινυλίου οδήγησε σε CNB-023 με βελτιωμένη ισχύ έναντι του CNB-001. Ωστόσο, το CNB-023 είναι εξαιρετικά λιπόφιλο (cLogP = 7.66), ενώ οι ενώσεις με υψηλή λιποφιλικότητα έχουν πολλαπλές υποχρεώσεις. Για να μειωθεί η λιποφιλικότητα και να προσδιοριστούν οι ελάχιστες δομικές απαιτήσεις για δραστικότητα, μία από τις δύο ομάδες κινναμυλίου απομακρύνθηκε και η περαιτέρω βελτιστοποίηση οδήγησε σε ένα εξαιρετικά ισχυρό μικρό μόριο J147. Το J147 είναι 5-10 φορές πιο ισχυρό σε όλες τις δοκιμασίες διαλογής ως CNB-001, ενώ η κουρκουμίνη έχει μικρή ή καθόλου δραστηριότητα σε οποιαδήποτε δοκιμασία. Το J147 δεν είναι μόνο πολύ ισχυρό αλλά επίσης έχει καλές φυσικοχημικές ιδιότητες (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) έχει μελετηθεί εκτενώς σε μοντέλα φυσιολογικής ηλικίας και AD όπου έχει εξαιρετική θεραπευτική αποτελεσματικότητα.

Οι υποψήφιοι φαρμάκων Alzheimer (AD φαρμάκου) J147 CMS121 CAD31

Κάποιος ανησυχεί ότι το J147 μπορεί να αποδομηθεί σε αρωματικές αμίνες / υδραζίνες που είναι δυνητικά καρκινογόνες. Για να διερευνηθεί αυτή η πιθανότητα, η μεταβολική σταθερότητα του J147 μελετήθηκε σε μικροσώματα, στο πλάσμα ποντικού και in vivo. Αποδείχθηκε ότι J147 (1146963-51-0) δεν αποικοδομείται σε αρωματικές αμίνες ή υδραζίνες, ότι το ικρίωμα είναι εξαιρετικά σταθερό και ότι τροποποιείται σε δύο ή τρεις οξειδωτικούς μεταβολίτες σε μικροσώματα ανθρώπινου, ποντικού, αρουραίου, μαϊμού και σκύλου. Για να εξεταστεί η ασφάλεια αυτών των μεταβολιτών, συνθέσαμε και τους τρεις μικροσωματικούς μεταβολίτες του ανθρώπινου ήπατος και τα αξιολογήσαμε για βιολογική δραστικότητα στις δοκιμασίες νευροπροστασίας. Κανένας από αυτούς τους μεταβολίτες δεν είναι τοξικός και πολλοί από τους μεταβολίτες έχουν βιολογικές δραστηριότητες παρόμοιες με αυτές του J147.

- Υποψήφιοι για το φάρμακο Αλτσχάιμερ (φάρμακο AD): CMS121

Το CMS121 είναι το παράγωγο του φισετίνη. Τα τελευταία χρόνια, έχουμε δείξει ότι το φλαβονοειδές fisetin είναι ένα από του στόματος ενεργό, νευροπροστατευτικό και ενισχυτικό μόριο σε αρκετά ζωικά μοντέλα διαταραχών του ΚΝΣ. Το Fisetin έχει άμεση αντιοξειδωτική δράση και μπορεί να διατηρήσει τα ενδοκυτταρικά επίπεδα της GSH υπό πίεση. Επιπλέον, η φεσετίνη έχει νευροτροφική και αντιφλεγμονώδη δράση. Αυτό το ευρύ φάσμα δράσεων υποδηλώνει ότι η φεσετίνη έχει την ικανότητα να μειώνει την απώλεια νευρολογικής λειτουργίας που σχετίζεται με πολλαπλές διαταραχές. Ωστόσο, η σχετικά υψηλή EC50 σε κυτταρικές δοκιμασίες (2–5 μM), η χαμηλή λιποφιλία (cLogP 1.24), η υψηλή tPSA (107) και η κακή βιοδιαθεσιμότητα έχουν περιορίσει τη φεσετίνη για περαιτέρω ανάπτυξη ως υποψήφια φάρμακα.

Οι υποψήφιοι φαρμάκων Alzheimer (AD φαρμάκου) J147 CMS121 CAD31

Η πρόκληση ήταν να βελτιωθεί η ισχύς της fisetin σε πολλαπλές νευροπροστατευτικές οδούς ενώ παράλληλα να μεταβληθούν οι φυσικοχημικές της ιδιότητες ώστε να είναι πιο συνεπείς με εκείνες των επιτυχημένων φαρμάκων του ΚΝΣ (μοριακό βάρος ≤ 400, cLogP <5, tPSA <90, HBD <3, HBA ≤ 7). Χρησιμοποιήθηκαν δύο διαφορετικές προσεγγίσεις για τη βελτίωση της ψαρέτσας. Στην πρώτη, οι διαφορετικές ομάδες υδροξυλίου τροποποιήθηκαν με συστηματικό τρόπο για την εξάλειψη πιθανών μεταβολιτών θειικού / γλυκουρονιδικού. Στη δεύτερη προσέγγιση, το σκελετό φλαβονού μεταβλήθηκε σε μια κινολίνη, διατηρώντας παράλληλα τα βασικά δομικά στοιχεία του fisetin. Χρησιμοποιώντας την προσέγγισή μας για την ανακάλυψη φαρμάκων πολλαπλών στόχων, δημιουργήσαμε ένα αριθμό παραγώγων με πολύ ενισχυμένες δραστικότητες στη νευροπροστατευτική οξυτοπάθεια και vitro δοκιμασίες ισχαιμίας. Τρεις παράλληλες δραστικότητες της fisetin διατηρήθηκαν στα παράγωγα, συμπεριλαμβανομένης της διατήρησης της GSH, της αναστολής της επαγόμενης μικροβιακής ενεργοποίησης των βακτηριακών λιποπολυσακχαριτών (LPS) και της διαφοροποίησης των κυττάρων PC12, ενός μέτρου της νευροτροφικής δραστηριότητας. Το παράγωγο Flavone CMS-140 και το παράγωγο κινολόνης CMS-121 είναι 600 και 400 φορές πιο ισχυροί, αντίστοιχα, σε σχέση με το fisetin στον προσδιορισμό της ισχαιμίας (Σχήμα.) Έτσι, είναι δυνατόν να διατηρηθούν οι πολυκλαδικές ιδιότητες μιας πολυφαινόλης βελτιώνοντας ταυτόχρονα τόσο τα φυσικοχημικά όσο και φαρμακολογικές ιδιότητες της ένωσης.

- Υποψήφιοι για το φάρμακο Alzheimer (AD): 31 CAD

Όλες οι πολλαπλές φυσιολογικές επιδράσεις του CAD31 ήταν ευνοϊκές στο πλαίσιο της πρόληψης ορισμένων από τα τοξικά συμβάντα στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία.

Το CAD31 είναι υποψήφιο φάρμακο για τη νόσο του Αλτσχάιμερ (AD) που επιλέχθηκε με βάση την ικανότητά του να διεγείρει την αντιγραφή ανθρώπινων εμβρυϊκών βλαστικών κυττάρων που προέρχονται από βλαστικά κύτταρα καθώς και σε ποντίκια APPswe / PS1ΔE9 AD. Για να μετακινηθεί το CAD-31 προς την κλινική, πραγματοποιήθηκαν πειράματα για τον προσδιορισμό των νευροπροστατευτικών και φαρμακολογικών ιδιοτήτων του, καθώς και για τον προσδιορισμό της θεραπευτικής του αποτελεσματικότητας σε ένα αυστηρό μοντέλο AD του ποντικού.

Το CAD31 έχει ισχυρές νευροπροστατευτικές ιδιότητες σε έξι ξεχωριστές αναλύσεις νευρικών κυττάρων που μιμούνται τις τοξικότητες που παρατηρούνται στον παλαιό εγκέφαλο. Φαρμακολογικές και προκαταρκτικές τοξικολογικές μελέτες δείχνουν ότι το CAD31 είναι διαπερατό από τον εγκέφαλο και πιθανώς ασφαλές. Όταν χορηγήθηκε στα παλιά συμπτωματικά ποντίκια APPswe / PS1ΔE9 AD που ξεκίνησαν σε 10 μήνες ηλικίας για επιπλέον μήνες σε ένα θεραπευτικό μοντέλο της νόσου, παρατηρήθηκε μείωση του ελλείμματος της μνήμης και της φλεγμονής του εγκεφάλου, καθώς και αύξηση της έκφρασης του συναπτικές πρωτεΐνες. Τα μεταβολικά δεδομένα μικρού μορίου από τον εγκέφαλο και το πλάσμα έδειξαν ότι η κύρια επίδραση του CAD-3 επικεντρώνεται στον μεταβολισμό και τη φλεγμονή λιπαρών οξέων. Η ανάλυση διαδρομής των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης έδειξε ότι το CAD-31 είχε σημαντικά αποτελέσματα στον σχηματισμό συνάψεως και στις μεταβολικές οδούς ενεργειακής απόδοσης AD.

Συμπέρασμα

Η ερευνητική ομάδα επικεντρώνεται τώρα στη λήψη δύο ΑΕΠ σε κλινικές δοκιμές στον άνθρωπο. Το παράγωγο της φιστετίνης, CMS121, βρίσκεται επί του παρόντος στις μελέτες τοξικολογίας των ζώων που απαιτούνται για την έγκριση της FDA για την έναρξη κλινικών δοκιμών. Το παράγωγο κουρκουμίνης, J147, βρίσκεται υπό επανεξέταση από το FDA, προκειμένου να εγκριθούν κλινικές δοκιμές για το AD στις αρχές του επόμενου έτους. Η ομάδα σχεδιάζει να ενσωματώσει τους βιοχημικούς δείκτες για τη γήρανση στις κλινικές δοκιμές για τη δοκιμασία για πιθανές προστατευτικές επιδράσεις. Οι ερευνητές λένε ότι η ανακάλυψη αυτών των υποψήφιων φαρμάκων AD επικυρώνει το μοντέλο ανακάλυψης φαρμάκων που έχουν αναπτύξει ως εύλογη μέθοδο για την αναγνώριση πρόσθετων Ενώσεις ΑΕΠ που θα συμβάλουν στην προώθηση της υγιούς γήρανσης. Αυτό θα μπορούσε να επιταχύνει σημαντικά τον αγωγό για φάρμακα για να θεραπεύσει τις ασθένειες της γήρανσης για τις οποίες δεν υπάρχουν επί του παρόντος θεραπευτικές αγωγές.

1 συμπαθεί
4778 Προβολές

μπορεί να σου αρέσει επίσης

Τα σχόλια είναι κλειστά.