Αντικαρκινικά φάρμακα Acalabrutinib: Θεραπεία για CLL / SLL / MCL - AASraw
Η AASraw παράγει χονδρική σκόνη Cannabidiol (CBD) και αιθέριο έλαιο κάνναβης!

Αντικαρκινικά φάρμακα Acalabrutinib

 

  1. Acalabrutinib Backgroud
  2. Σχόλια Acalabrutinib
  3. Θεραπεία Acalabrutinib (χρησιμοποιείται για)
  4. Μηχανισμός δράσης του Acalabrutinib
  5. Ποιες είναι οι πιθανές παρενέργειες του Acalabrutinib;
  6. Acalabrutinib εναντίον Ibrutinib
  7. Έρευνα: Acalabrutinib σχετικά με τη θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (CLL)

 

Acalabrutinib Backgroud

Μέχρι σήμερα, το acalabrutinib έχει χρησιμοποιηθεί σε μελέτες που μελετούν τη θεραπεία των B-All, Myelofibrosis, Cancer Ovarian, Multiple Myeloma και Hodgkin Lymphoma, μεταξύ άλλων.

Από τις 31 Οκτωβρίου 2017, η FDA ενέκρινε την προφορικά Calquence (acalabrutinib) της Astra Zeneca. Αυτός ο αναστολέας Bruton Tyrosine Kinase (BTK) ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας, του μικρού λεμφοκυτταρικού λεμφώματος και σε ενήλικες ασθενείς με Mantle Cell Lymphoma (MCL) που έχουν ήδη λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία.

Γνωστός και ως ACP-196, το acalabrutinib θεωρείται επίσης αναστολέας BTK δεύτερης γενιάς, επειδή ήταν ορθολογικά σχεδιασμένο να είναι πιο ισχυρό και επιλεκτικό από το ibrutinib, θεωρητικά αναμένεται να αποδείξει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω ελαχιστοποιημένων θεατών σε στόχους διαφορετικούς από το BTK.

Παρ 'όλα αυτά, το acalabrutinib εγκρίθηκε στο πλαίσιο της επιταχυνόμενης πορείας έγκρισης του FDA, το οποίο βασίζεται στο συνολικό ποσοστό απόκρισης και διευκολύνει την προηγούμενη έγκριση φαρμάκων που αντιμετωπίζουν σοβαρές καταστάσεις ή / και που καλύπτουν μια ανεκπλήρωτη ιατρική ανάγκη με βάση ένα αντικαταστάσιμο τελικό σημείο. Η συνεχιζόμενη έγκριση για την τρέχουσα αποδεκτή ένδειξη του acalabrutinib μπορεί στη συνέχεια να εξαρτάται από τη συνεχιζόμενη επαλήθευση και περιγραφή του κλινικού οφέλους σε πειραματικές δοκιμές.

Επιπλέον, η FDA χορήγησε αυτήν την ονομασία Priority Review και Breakthrough Therapy. Έλαβε επίσης την ονομασία Orphan Drug, η οποία παρέχει κίνητρα για να βοηθήσει και να ενθαρρύνει την ανάπτυξη ναρκωτικών για σπάνιες ασθένειες. Αυτή τη στιγμή, περισσότερες από 35 κλινικές δοκιμές σε 40 χώρες με περισσότερους από 2500 ασθενείς βρίσκονται σε εξέλιξη ή έχουν ολοκληρωθεί σχετικά με περαιτέρω έρευνα για καλύτερη κατανόηση και επέκταση των θεραπευτικών χρήσεων του acalabrutinib 5.

 

Ακαλαμπρουτινίμπη Κριτικές

Ακαλαβουτινίμπη (CAS:1420477-60-6), το οποίο διατίθεται στο εμπόριο με την εμπορική ονομασία Calquence® στις ΗΠΑ και τον Καναδά, είναι αναστολέας μικρού μορίου δεύτερης γενιάς της τυροσίνης κινάσης Bruton (BTK). Κατά την από του στόματος χορήγηση, το acalabrutinib δεσμεύεται και αναστέλλει ανεπανόρθωτα τη δραστικότητα του BTK που αποτρέπει τόσο την ενεργοποίηση των Β-κυττάρων όσο και τη σηματοδότηση των Β-κυττάρων. Αυτή η δράση οδηγεί σε αναστολή της ανάπτυξης κακοήθων Β κυττάρων που υπερεκφράζουν το BTK. Το BTK απαιτείται για τη σηματοδότηση κυττάρων Β, παίζει βασικό ρόλο στην ωρίμανση των κυττάρων Β και υπερεκφράζεται σε ορισμένες κακοήθειες κυττάρων Β, συμπεριλαμβανομένου του CLL / SLL. Η έκφραση του ΒΤΚ στα καρκινικά κύτταρα σχετίζεται με αυξημένο πολλαπλασιασμό και επιβίωση. Ως αναστολέας BTK δεύτερης γενιάς, το acalabrutinib σχεδιάστηκε για να μεγιστοποιήσει την επίδραση στο BTK και να ελαχιστοποιήσει τη δραστηριότητα εκτός στόχου σε TEC (Tec Protein Tyrosine Kinase), EGFR (υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα) και ITK (διεγερτική ιντερλευκίνη-2) κυτταρική κινάση). Ο αναστολέας ΒΤΚ πρώτης γενιάς, το ibrutinib (Imbruvica), στερείται αυτής της ειδικότητας που έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Εκτός από το CLL / SLL, το acalabrutinib έχει εγκριθεί για λεμφώματα κυττάρων μανδύα (MCL). Οι Οδηγίες του Εθνικού Κέντρου Καρκίνου (NCCN) απαριθμούν το acalabrutinib με ή χωρίς obinituzumab ως θεραπεία πρώτης γραμμής για CLL / SLL καθώς και κατάλληλο για χρήση σε υποτροπιάζουσα ή πυρίμαχη (R / R) CLL.

 

Ακαλαμπρουτινίμπη Θεραπεία (χρησιμοποιείται για)

Το Acalabrutinib χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ατόμων με λέμφωμα κυττάρων μανδύα (MCL, έναν ταχέως αναπτυσσόμενο καρκίνο που ξεκινά στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος) που έχουν ήδη υποβληθεί σε θεραπεία με τουλάχιστον ένα άλλο φάρμακο χημειοθεραπείας.

Το Acalabrutinib χρησιμοποιείται μόνο του ή με obinutuzumab (Gazyva) για τη θεραπεία χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL; ένας τύπος καρκίνου που ξεκινά στα λευκά αιμοσφαίρια) και μικρό λεμφοκυτταρικό λέμφωμα (SLL: ένας τύπος Καρκίνος που ξεκινά στα λευκά αιμοσφαίρια).

Το acalabrutinib ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται αναστολείς κινάσης. Λειτουργεί αναστέλλοντας τη δράση της ανώμαλης πρωτεΐνης που σηματοδοτεί τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Αυτό βοηθά στη διακοπή της εξάπλωσης των καρκινικών κυττάρων.

 

Ακαλαμπρουτινίμπη Μηχανισμός Of AΔΡΑΣΗ

Το Mantle Cell Lymphoma (MCL) είναι ένας σπάνιος αλλά επιθετικός τύπος λεμφώματος μη Hodgkin (NHL) Β-κυττάρων με κακή πρόγνωση. Στη συνέχεια, η υποτροπή είναι συχνή σε ασθενείς με MCL και τελικά αντιπροσωπεύει την εξέλιξη της νόσου.

Το λέμφωμα εμφανίζεται όταν τα λεμφοκύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος αναπτύσσονται και πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα. Τέτοια καρκινικά λεμφοκύτταρα μπορεί να ταξιδέψουν σε πολλά μέρη του σώματος, συμπεριλαμβανομένων των λεμφαδένων, του σπλήνα, του μυελού των οστών, του αίματος και άλλων οργάνων όπου μπορούν να πολλαπλασιαστούν και να σχηματίσουν μια μάζα (λεγόνες) που ονομάζεται όγκος. Ένα από τα κύρια είδη λεμφοκυττάρων που μπορούν να εξελιχθούν σε καρκινικά λεμφώματα είναι τα Β-λεμφοκύτταρα του ίδιου του σώματος (Β-κύτταρα).

Το Bruton Tyrosine Kinase (BTK) είναι ένα μόριο σηματοδότησης των οδών υποδοχέα αντιγόνου Β-κυττάρου και υποδοχέα κυτοκίνης. Αυτή η σηματοδότηση BTK προκαλεί την ενεργοποίηση των οδών που είναι απαραίτητες για τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων Β, την εμπορία, τη χημειοταξία και την προσκόλληση.

Το acalabrutinib είναι ένας αναστολέας μικρού μορίου της BTK. Τόσο το acalabrutinib όσο και ο ενεργός μεταβολίτης του, ACP-5862, δρουν για να σχηματίσουν έναν ομοιοπολικό δεσμό με ένα υπόλειμμα κυστεΐνης (Cys481) στη δραστική θέση BTK, οδηγώντας σε αναστολή της ενζυματικής δραστηριότητας BTK. Ως αποτέλεσμα, το acalabrutinib αναστέλλει την ενεργοποίηση της BTK από την κατάντη πρωτεΐνες σηματοδότησης CD86 και CD69, οι οποίες τελικά αναστέλλουν τον κακοήθη πολλαπλασιασμό και επιβίωση Β-κυττάρων.

Ενώ το ibrutinib τυπικά αναγνωρίζεται ως ο πρώτος στην κατηγορία αναστολέας BTK, το acalabrutinib θεωρείται αναστολέας BTK δεύτερης γενιάς κυρίως επειδή δείχνει υψηλότερη επιλεκτικότητα και αναστολή της στοχευμένης δραστηριότητας του BTK ενώ έχει πολύ μεγαλύτερο IC50 ή κατά τα άλλα ουσιαστικά καμία αναστολή στο δραστηριότητες κινάσης ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC και YES1.

Στην πραγματικότητα, το acalabrutinib σχεδιάστηκε ορθολογικά για να είναι πιο ισχυρό και επιλεκτικό από το ibrutinib, ενώ ταυτόχρονα έδειχνε λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες - θεωρητικά - λόγω των ελαχιστοποιημένων αποτελεσμάτων στόχου.

 

Ποιες είναι οι πιθανές παρενέργειες του Acalabrutinib;

Το acalabrutinib μπορεί να προκαλέσει σοβαρές παρενέργειες, όπως:

Σοβαρές λοιμώξεις μπορεί να συμβούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Acalabrutinib και μπορεί να οδηγήσουν σε θάνατο. Ο πάροχος υγειονομικής περίθαλψης μπορεί να συνταγογραφήσει ορισμένα φάρμακα εάν έχετε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων. Ενημερώστε αμέσως τον γιατρό σας εάν έχετε σημάδια ή συμπτώματα λοίμωξης, όπως πυρετό, ρίγη ή συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη.

Τα προβλήματα αιμορραγίας (αιμορραγία) μπορεί να συμβούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Acalabrutinib και μπορεί να είναι σοβαρά και μπορεί να οδηγήσουν σε θάνατο. Ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί εάν παίρνετε επίσης φάρμακο για το διαλυτικό του αίματος. Ενημερώστε τον πάροχο υγειονομικής περίθαλψης εάν έχετε σημάδια ή συμπτώματα αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένου αίματος στα κόπρανα ή μαύρα κόπρανα (μοιάζει με πίσσα), ροζ ή καφέ ούρα, μη αναμενόμενη αιμορραγία ή αιμορραγία που είναι σοβαρή ή δεν μπορείτε να ελέγξετε, κάνετε εμετό αίμα ή εμετό ότι μοιάζει με καφέ, βήχα στο αίμα ή θρόμβους αίματος, ζάλη, αδυναμία, σύγχυση, αλλαγές στην ομιλία σας, πονοκέφαλος που διαρκεί πολύ, ή μώλωπες ή κόκκινα ή μοβ σημάδια δέρματος

Μείωση του αριθμού των αιμοσφαιρίων. Οι μειωμένοι αριθμοί αίματος (λευκά αιμοσφαίρια, αιμοπετάλια και ερυθρά αιμοσφαίρια) είναι συχνές με το Acalabrutinib, αλλά μπορεί επίσης να είναι σοβαρές. Ο πάροχος υγειονομικής περίθαλψης θα πρέπει να κάνει εξετάσεις αίματος για να ελέγχει τακτικά το αίμα σας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Acalabrutinib.

Δεύτερος πρωτογενής καρκίνος. Νέοι καρκίνοι έχουν συμβεί σε άτομα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Acalabrutinib, συμπεριλαμβανομένων καρκίνων του δέρματος ή άλλων οργάνων. Ο πάροχος υγειονομικής περίθαλψης θα σας ελέγξει για καρκίνο του δέρματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Acalabrutinib. Χρησιμοποιήστε την προστασία από τον ήλιο όταν βρίσκεστε έξω στο φως του ήλιου.

Προβλήματα καρδιακού ρυθμού (κολπική μαρμαρυγή και κολπικός πτερυγισμός) έχουν συμβεί σε άτομα που έλαβαν θεραπεία με Acalabrutinib. Ενημερώστε τον γιατρό σας εάν έχετε κάποιο από τα ακόλουθα σημεία ή συμπτώματα: γρήγορο ή ακανόνιστο καρδιακό παλμό, ζάλη, αίσθημα λιποθυμίας, δυσφορία στο στήθος ή δύσπνοια

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του Acalabrutinib περιλαμβάνουν πονοκέφαλο, διάρροια, πόνο στους μυς και στις αρθρώσεις, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και μώλωπες.

Αυτές δεν είναι όλες οι πιθανές παρενέργειες του Acalabrutinib. Καλέστε το γιατρό σας για ιατρική συμβουλή σχετικά με τις παρενέργειες. Μπορείτε να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες στο FDA στο 1-800-FDA-1088.

 

Ακαλαμπρουτινίμπη

 

 

Ακαλαμπρουτινίμπη VS Ibrutinib

Το BTK παίζει βασικό ρόλο στην πορεία σηματοδότησης υποδοχέα Β-κυττάρων. Το acalabrutinib δεσμεύεται αμετάκλητα στο BTK και αναστέλλει τη δραστηριότητά του. Το φάρμακο σχεδιάστηκε ως δυνητικά πιο επιλεκτικός αναστολέας BTK, σε μια προσπάθεια μετριασμού ορισμένων από τις τοξικότητες περιορισμού της θεραπείας που παρατηρούνται συχνά με ibrutinib. Σύμφωνα με τον Δρ. Μπράουν, «το Acalabrutinib είναι ο αναστολέας της επιλογής BTK για άτομα με συννοσηρότητες, ιδιαίτερα καρδιακά προβλήματα».

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας φαίνονται παρόμοια μεταξύ του acalabrutinib και του ibrutinib, αν και η παρακολούθηση είναι μεγαλύτερη με το ibrutinib, συνέχισε ο Dr. Brown. Επομένως, η βασική διαφορά μεταξύ των φαρμάκων έγκειται στα προφίλ παρενεργειών τους. Το Ibrutinib τείνει να είναι λιγότερο ανεκτό σε ηλικιωμένους ασθενείς και σχετίζεται με υψηλά ποσοστά κολπικής μαρμαρυγής και υπέρτασης. «Το acalabrutinib είναι πολύ καλύτερα ανεκτό [από το ibrutinib], οπότε το χρησιμοποιώ κατά προτίμηση, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους ασθενείς μου», είπε.

Η έγκριση του φαρμάκου στο CLL, που χορηγήθηκε τον Νοέμβριο του 2019, βασίστηκε σε δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας από ενδιάμεσες αναλύσεις της δοκιμής ELEVATE-TN σε ασθενείς με CLL που δεν είχαν προηγουμένως αντιμετωπιστεί και στη δοκιμή ASCEND ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική CLL. Και στις δύο δοκιμές επέδειξε ανώτερη επιβίωση χωρίς πρόοδο σε σύγκριση με την τυπική θεραπεία και ένα ευνοϊκό προφίλ ανοχής. Στη δοκιμή ELEVATE-TN, συγκεκριμένα, το acalabrutinib σε συνδυασμό με το obinutuzumab και ως μονοθεραπεία μείωσαν τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου κατά 90% και 80%, αντίστοιχα.

«Η ανεκτικότητα παραμένει ένα ζήτημα στο τρέχον τοπίο θεραπείας του CLL, το οποίο μπορεί να απαιτεί συνεχή θεραπεία για πολλά χρόνια», δήλωσε ο Jeff Sharman, MD, Διευθυντής Έρευνας στο Willamette Valley ΚΑΡΚΙΝΟΣ Ινστιτούτο, Ιατρικός Διευθυντής Έρευνας Αιματολογίας για το Ογκολογικό Δίκτυο των ΗΠΑ και επικεφαλής συγγραφέας της δοκιμής ELEVATE-TN, σε δελτίο τύπου. «Στις δοκιμές ELEVATE-TN και ASCEND που συγκρίνουν το [acalabrutinib] με τα κοινά χρησιμοποιούμενα θεραπευτικά σχήματα, το [acalabrutinib] έδειξε μια κλινικά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη σε ασθενείς σε πολλαπλές ρυθμίσεις, διατηρώντας παράλληλα το ευνοϊκό προφίλ ανεκτικότητας και ασφάλειας».

 

Ερευνα: Ακαλαμπρουτινίμπη Σχετικά με τη θεραπεία Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL)  

(1) Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL)

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL), η πιο κοινή λευχαιμία ενηλίκων, είναι ένα κλωνικό νεόπλασμα που αποτελείται από μονομορφικά μικρά ώριμα Β κύτταρα που συνυπάρχουν CD5 και CD23. Το τοπίο της θεραπείας του CLL έχει αλλάξει δραματικά τα τελευταία χρόνια. Φάρμακα που στοχεύουν πρωτεΐνες στο μονοπάτι υποδοχέα αντιγόνου Β κυττάρων (BCR), όπως το ibrutinib, έχουν δείξει βελτίωση στην ελεύθερη εξέλιξη και στη συνολική επιβίωση, συμπεριλαμβανομένων και σε ασθενείς με νόσο υψηλού κινδύνου. Παρόλο που αυτά τα φάρμακα έχουν φέρει επανάσταση στο πρότυπο θεραπείας σε ασθενείς με CLL, η έκθεση και η ένταση της θεραπείας με ibrutinib μπορεί να περιοριστούν λόγω του προφίλ παρενεργειών και της τοξικότητας που σχετίζεται με τη θεραπεία. Το Acalabrutinib, μια δεύτερη γενιά και πιο εκλεκτικός αναστολέας τυροσίνης κινάσης Bruton (BTK), αναπτύχθηκε για να μεγιστοποιήσει την αποτελεσματικότητα, ελαχιστοποιώντας παράλληλα τις σχετιζόμενες με το ibrutinib ανεπιθύμητες ενέργειες που υποτίθεται ότι είναι δευτερεύουσες από τις επιπτώσεις εκτός στόχου του ibrutinib. Αυτή η ανασκόπηση θα συνοψίσει την ανάπτυξη, την προ-κλινική αξιολόγηση και τις βασικές κλινικές δοκιμές που έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα και τοξικότητα του acalabrutinib στο CLL.

 

(2) Προκλινικές μελέτες του Acalabrutinib στο CLL

Αρκετές προκλινικές μελέτες κατέδειξαν την αποτελεσματικότητα του acalabrutinib στην αναστολή της BTK. Όταν δοκιμάστηκε σε ανθρώπινο ολικό αίμα, το acalabrutinib είχε ισοδύναμη αναστολή BTK σε σύγκριση με το ibrutinib. Το Ibrutinib βρέθηκε να προκαλεί αυξημένη απόπτωση των κυττάρων CLL σε σύγκριση με το acalabrutinib, το οποίο θα μπορούσε να εξηγηθεί από τις επιπτώσεις εκτός στόχου του ibrutinib. Το acalabrutinib είχε λιγότερη επίδραση στα υγιή Τ κύτταρα πιθανότατα λόγω της επιλεκτικότητάς του σε σύγκριση με το ibrutinib.

Τα αντικαρκινικά αποτελέσματα του acalabrutinib αξιολογήθηκαν σε δύο μοντέλα CLL ποντικού: ένα μοντέλο μεταφοράς υιοθετημένης TCL1 και ένα μοντέλο ξενομοσχευμένου ανθρώπινου CLL. Το acalabrutinib αποδείχθηκε ότι αναστέλλει τη σηματοδότηση BCR και η θεραπεία με acalabrutinib συσχετίστηκε με σημαντική αύξηση της επιβίωσης σε σύγκριση με ποντικούς που δεν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία (διάμεση 81 ημέρες έναντι 59 ημέρες, p = 0.02). Το acalabrutinib προκάλεσε επίσης σημαντική μείωση των πολλαπλασιαστικών κυττάρων και του συνολικού όγκου στον σπλήνα.

Έχει επίσης αξιολογηθεί η αλληλεπίδραση του Acalabrutinib με αντι-CD20 μονοκλωνικά αντισώματα. Το Ibrutinib μπορεί να επηρεάσει αρκετούς από τους μηχανισμούς δράσης των αντι-CD20 αντισωμάτων που αναστέλλουν συγκεκριμένα την εξαρτώμενη από αντίσωμα κυτταρική κυτταροτοξικότητα και φαγοκυττάρωση που μπορεί να μειώσουν την αντικαρκινική τους δράση. Ο Golay et al αξιολόγησε τις επιδράσεις της ακαλαβουτινίμπης στην εξαρτώμενη από αντίσωμα κυτταρική κυτταροτοξικότητα και φαγοκυττάρωση και διαπίστωσε ότι δεν παρεμβαίνει σε αυτές τις διαδικασίες, πιθανώς λόγω των ελάχιστων επιδράσεων εκτός στόχου του acalabrutinib. Παρόλο που ο συνδυασμός του acalabrutinib με ένα μονοκλωνικό αντίσωμα αντι-CD20 δεν έχει μελετηθεί σε ένα μοντέλο in vivo, αρκετές φάσεις 2 και φάση 3 μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη ή έχουν ολοκληρωθεί που καταδεικνύουν την αποτελεσματικότητα του acalabrutinib σε συνδυασμό με ένα αντι-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα.

Άλλοι συνδυασμοί acalabrutinib έχουν μελετηθεί τόσο σε μοντέλα in vitro όσο και in vivo. Το acalabrutinib συνδυάστηκε με αναστολέα PI3Kdelta (ACP-319) σε μοντέλο CLL ποντικού και παρουσίασε μεγαλύτερη μείωση του πολλαπλασιασμού όγκων, σηματοδότησης NF-KB και έκφρασης BCL-xL και MCL-1 σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δείγματα αίματος που ελήφθησαν από ασθενείς με CLL δεν εγγράφηκαν σε κλινική δοκιμή υποβλήθηκαν σε θεραπεία με acalabrutinib και venetoclax. Αυτός ο συνδυασμός αποδείχθηκε ότι είχε αυξημένη απόπτωση σε σύγκριση με οποιοδήποτε από τα δύο φάρμακα μόνο, υποδηλώνοντας μια συνεργική σχέση παρόμοια με αυτήν που παρατηρήθηκε με το ibrutinib και τον venetoclax. Ένα επακόλουθο in vivo πείραμα έδειξε παρατεταμένη επιβίωση σε ποντίκια που έλαβαν θεραπεία τόσο με το acalabrutinib όσο και τον venetoclax σε σύγκριση με οποιοδήποτε από τα δύο φάρμακα μόνο.

 

(3) συμπεράσματα

Συνοπτικά, οι μελέτες που περιγράφονται καταδεικνύουν ότι το acalabrutinib έχει σημαντική αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της CLL, τόσο για τη θεραπεία όσο και για την υποτροπή της πυρίμαχης. Δεν είναι σαφές εάν η αποτελεσματικότητα είναι ισοδύναμη ή ανώτερη από το ibrutinib και διεξάγονται μελέτες σε μια προσπάθεια για περαιτέρω σύγκριση αυτών των παραγόντων. Αν και οι κλασικές τοξικότητες που σχετίζονται με το BTK όπως η αιμορραγία ή τα κολπικά μαρμαρυγή είναι σχετικά σπάνια συμβάντα, acalabrutinib έχει ένα μοναδικό προφίλ ΑΕ, ιδιαίτερα πονοκέφαλο, το οποίο απαιτεί προσεκτική παρακολούθηση και εξειδίκευση στη διαχείριση. Δεδομένα από συνεχιζόμενες μελέτες που αξιολογούν συνδυασμούς με το acalabrutinib θα βοηθήσουν στον περαιτέρω προσδιορισμό του ρόλου του στη διαχείριση του CLL. Τέλος, με την έγκριση της FDA, η πραγματική εμπειρία με το acalabrutinib θα βοηθήσει στον περαιτέρω προσδιορισμό του προφίλ τοξικότητας.

 

Αναφορά

[1] Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ. Project Orbis: Η FDA εγκρίνει το acalabrutinib για CLL και SLL. Διατίθεται στη διεύθυνση https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Πρόσβαση στις 29 Απριλίου 2020.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE-TN: Μελέτη φάσης 3 του acalabrutinib σε συνδυασμό με obinutuzumab ή μόνη έναντι obinutuzumab plus chlorambucil σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία που δεν είχε λάβει θεραπεία. Blood 2019; 134 (συμπ. 1): 31.

[3] Δελτίο Τύπου AstraZeneca. Η βαθμολογία εγκρίθηκε στις ΗΠΑ για ενήλικες ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία. Διατίθεται στη διεύθυνση https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Πρόσβαση στις 29 Απριλίου 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R, et αϊ. Obinutuzumab plus chlorambucil σε ασθενείς με CLL και συνυπάρχουσες καταστάσεις. Ν Engl J Med. 2014, 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar Ε, Laplant Β, et αϊ. Μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 2 που συνέκρινε το acalabrutinib με ή χωρίς obinutuzumab στη θεραπεία ασθενών υψηλού κινδύνου πρώιμου σταδίου με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL) ή μικρό λεμφοκυτταρικό λέμφωμα (SLL). Αίμα. 2019; 134 (Συμπλήρωμα_1): 4306. doi: 10.1182 / αίμα-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani Μ, Cheung J, et αϊ. Φαρμακοδυναμική αξιολόγηση του acalabrutinib σε υποτροπιάζοντες / πυρίμαχους και ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL) στη μελέτη φάσης 1/2 ACE-CL-001. Αίμα. 2017; 130 (Συμπλήρωμα 1): 1741. doi: 10.1182 / blood.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et αϊ. Το Ibrutinib εναντίον τουatumumab σε χρόνια λεμφοειδή λευχαιμία που είχε προηγουμένως αντιμετωπιστεί. Ν Engl J Med. 2014, 371 (3): 213–223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et αϊ. Η λειτουργία της τυροσίνης κινάσης Bruton (BTK) είναι σημαντική για την ανάπτυξη και επέκταση της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (CLL). Αίμα. 2014; 123 (8): 1207–1213. doi: 10.1182 / blood-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία. Ν Engl J Med. 2005; 352 (8): 804-815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C, et αϊ. Παρατεταμένη αποτελεσματικότητα και λεπτομερή κλινική παρακολούθηση της θεραπείας με ibrutinib πρώτης γραμμής σε ηλικιωμένους ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία: παρατεταμένη φάση 3 αποτελέσματα από το RESONATE-2. Αιματολογία. 2018; 103 (9): 1502–1510. doi: 10.3324 / αιματόλη.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU, et αϊ. Ο αναστολέας Bruton Tyrosine Kinase (BTK) ACP-196 καταδεικνύει κλινική δραστηριότητα σε δύο μοντέλα ποντικών χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας. Αίμα. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / blood.V126.23.2920.2920.

 

 

1 συμπαθεί
143 Προβολές

μπορεί να σου αρέσει επίσης

Τα σχόλια είναι κλειστά.